Zeldzame erfelijke processen

Als het gaat over erfelijkheid zijn er ook bij spierziektes altijd uitzonderingen op de regel. Soms spelen een of meer zeldzame genetische mechanismen een rol bij het ontstaan. Hier staan er een aantal beschreven.

Meestal is er bij een erfelijke spierziekte één letter in het DNA veranderd of mist er een deel van een gen, zie Van DNA tot spierziekte. Bij mensen met myotone dystrofie en de ziekte van Kennedy ligt dit anders: bij hen wordt een hele reeks letters van het DNA heel erg vaak herhaald. Mensen met myotone dystrofie hebben bijvoobeeld tussen de 50 en 4000 kopieën van een bepaald stukje DNA, terwijl een gezond persoon er slechts 5 tot 35 kopieën van heeft. Het vergrote aantal kopieën zorgt ervoor dat het RNA samenklontert en niet meer kan worden vertaald in eiwit. Verder verstoren de klonten andere eiwitten in o.a. de spiercellen waardoor ze niet meer goed werken.

Afhankelijk van de ziekte waar het om gaat, kan het gen met de vele kopieën overerven van ouder op kind volgens een van de gebruikelijke overervingsvormen. Het kan hierbij echter gebeuren dat er nog meer kopieën ontstaan, en dat een kind een (nog) groter aantal kopieën heeft dan de ouder. Dit wordt 'anticipatie' genoemd. Als hier sprake van is, beginnen de klachten bij het kind waarschijnlijk op jongere leeftijd dan bij de ouder en zullen de klachten ook erger zijn.

Op ons DNA liggen heel veel genen. Een deel van het DNA bevat geen genen, maar informatie over hoe de genen tot uiting moeten komen. Die informatie zorgt ervoor dat de genen voor je oogkleur bijvoorbeeld niet tot uiting komen in je lever. Veranderingen in epigenetica (=genetische informatie rondom de genen; om de genen heen) hebben invloed op hoe sommige spierziekten ontstaan. Voorbeelden zijn methylering en scheve X-inactivatie.

FSHD (facioscapulohumerale spierdystrofie) is een voorbeeld van een spierziekte waarbij methylering een rol speelt. Aan het eind van chromosoom 4 bevindt een stuk DNA waar gezonde mensen 11 tot 100 kopieën van hebben. Dit stuk DNA zet normaal gesproken het DUX4-gen uit door er signaalstofjes (methylgroepen) aan te plakken, methylering genoemd. Mensen met FSHD hebben minder dan 10 kopieën op het stuk DNA aan het eind van chromosoom 4. Daardoor zitten er bij hen minder methylgroepen aan het DUX4-gen en komt deze ‘aan’ te staan. Het gevolg is dat er DUX4-eiwit gemaakt wordt. DUX4 blijkt schadelijk voor de spiercellen; die worden erdoor afgebroken. Het stuk DNA dat voor het uit- en aanzetten van het DUX4-gen zorgt, is zelf geen gen, maar kan wel worden doorgegeven van ouder op kind, via de autosomaal dominante manier van overerven.

Elders op deze website wordt gesproken over X-gebonden overeving. Meestal hebben vrouwen met één mutatie op één X-chromosoom geen ernstige klachten, maar soms is dat toch het geval. Dit zit zo: elke cel heeft, ook bij vrouwen, maar één X-chromoom nodig. Tijdens de ontwikkeling in de baarmoeder worden bij meisjes dan ook in elke cel willekeurig één van de twee X-chromosomen uitgezet (geïnactiveerd). Bij een vrouw die bijvoorbeeld drager is van Duchenne hebben gemiddeld de helft van de cellen een actief gezond X-chromosoom. Dat is genoeg om te compenseren voor de aangedane cellen.

Bij scheve X-inactivatie gebeurt de inactivatie niet willekeurig: een van de twee X-chromosomen staat vaker uit dan de ander. Als het gezonde X-chromosoom vaker uit staat dan het aangedane X-chromosoom, kan het zijn dat compensatie door gezonde genen tekortschiet. In het geval van Duchenne kan de ziekte bij een meisje dan lijken op hoe die bij jongens voorkomt.