Bij Duchenne spierdystrofie treden er fouten op in het stukje DNA – het gen – dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van dystrofine. Dat is een eiwit dat nodig is om spierweefsels sterk en gezond te houden. Door de fout kan het eiwit niet worden aangemaakt. Het team van dr. Manuel Gonçalves onderzoekt manieren om dit probleem aan te pakken. Manuel: 'De enige effectieve manier om de oorzaak van een genetische ziekte zoals Duchenne aan te pakken, is door een "gezonde" kopie van het aangetaste gen in de cellen van de patiënt te plaatsen - via klassieke gentherapie - of door de fout in het defecte gen te corrigeren via gen-editing. Beide technieken herstellen de genetische code.' Manuel neemt ons mee: 'Je kunt bij een genetische ziekte een cel zien als een auto met een kapotte lamp. Bij klassieke gentherapie wordt er een nieuwe lamp toegevoegd – misschien wel op het dak - om alsnog genoeg licht aan te kunnen maken. Met gen-editing- technologieën kunnen de onderzoekers de kapotte lamp op de normale plaats repareren.
Veiliger en nauwkeuriger
Het herstellen van de genetische code is blijvend, vertelt Manuel. 'Een nadeel van gen-editingtechnieken, zoals CRISPR/Cas9 (de "moleculaire schaar" waar je misschien al eens van hebt gehoord), is dat het knippen in het DNA ook ongewenste veranderingen kan veroorzaken – oftewel nieuwe fouten. Een nieuwere gen-editingtechniek, "prime-editing" genaamd, is nauwkeuriger en maakt geen breuken in het DNA. Je kunt prime-editors zien als een soort zoek-en-vervangsysteem. Eerst wordt de fout in het DNA gezocht en daarna wordt deze fout herschreven naar de juiste, gecorrigeerde versie. Net zoals een slimme tekst-editor dat zou doen.'
Nieuw aanleveringssysteem
'Prime-editors zijn opgebouwd uit meerdere en grote onderdelen, wat het lastig maakt om ze met de gebruikelijke aanleversystemen in spiercellen te krijgen. Ons werk onderscheidt zich van dat van anderen, omdat wij een nieuw aanleversysteem onderzoeken dat alle onderdelen van de prime-editor in één keer kan leveren.' Dit kan bruikbaar zijn bij verschillende gentherapieën voor Duchenne die nog onderzocht worden.
Herstel van dystrofine
Het is de onderzoekers gelukt om met het nieuwe aanleveringssysteem de prime-editors effectief in cellen af te leveren. 'Ons systeem is speciaal ontworpen om fouten in het dystrofine-gen te corrigeren in menselijke spier- en hartcellen', aldus Manuel. 'We hebben in het laboratorium in gekweekte menselijke spiercellen laten zien dat we, na het corrigeren, herstel van dystrofine-eiwitproductie kunnen bereiken. We zien ook stabilisatie van eiwitten die samenwerken met dystrofine. En we zien dat de dystrofine ook echt terug te vinden is in de spiercellen.'
Op een veilige manier
Manuel is optimistisch: hij gelooft dat het mogelijk is om voor Duchenne een effectieve en veilige gentherapie te ontwikkelen. De technologieën ontwikkelen zich razendsnel, maar technieken zoals prime-editors zijn nog relatief nieuw. Manuel benadrukt daarom dat de onderzoekers meer tijd en middelen nodig hebben om ervoor te zorgen dat klinische testen op een veilige manier kunnen worden uitgevoerd. De opgedane kennis en de ontwikkelde technieken die dit onderzoek opleveren kunnen in de toekomst worden aangepast voor andere spierziekten.
Meer weten?
Zie: Op zoek naar een veiligere en nauwkeurigere gentherapie voor Duchenne - Spierfonds
